Сюжет разворачивается в «Лейк Плэйсид», заповеднике. Сара Мердок, дочь одного из персонажей предыдущего фильма – глава группы исследователей, которая ведет поиски редкого экземпляра анаконды. Из крови этого пресмыкающегося можно получить сыворотку, которая продлевает жизнь. Но в регионе, где может водиться змея, обосновалась популяция исполинских крокодилов. Тем временем на берегу озера расположилась веселая компания студенток, на которых нападает стая змей и аллигаторов. В эпицентре событий оказывается грандиозное противостояние гигантских монстров: крокодила и анаконды.
Гигантский аллигатор хочет сразиться с не менее гигантской Анакондой. Городской шериф должен найти способ уничтожить двух монстров, прежде чем они уничтожат весь город.